2014年，風靡全球的“冰桶挑戰(zhàn)”讓漸凍癥這種罕見病走進了大眾的視野，一時引發(fā)了大量的社會關注。

今天是國際第22個“漸凍人日”。在這個特殊的日子里，讓我們再一次關注漸凍癥，關注漸凍人們被凍住的人生。

(資料圖片僅供參考)

圖1 冰桶挑戰(zhàn)

什么是漸凍癥？

漸凍癥的學名為“肌萎縮側索硬化癥”，是一種罕見的運動神經(jīng)元疾病。運動神經(jīng)元可以把大腦的指令傳達給肌肉，控制身體做出各種動作。

而患上漸凍癥的人則表現(xiàn)為身體逐漸被“凍僵”，無法動彈。更殘忍的是，病人的認知能力并不受影響，這意味著“漸凍人”們會在清醒狀態(tài)下眼睜睜看著自己被“凍”住——不能行走、不能說話、不能吞咽，直至不能呼吸。

圖2 漸凍癥的臨床表現(xiàn)

漸凍癥的治療現(xiàn)狀是怎樣的?

目前漸凍癥幾乎仍處于“無藥可醫(yī)”的狀態(tài)，世界衛(wèi)生組織將其認定為“五大絕癥之一”。

在開發(fā)漸凍癥治療藥物的漫長歲月中，雖然有50多種藥物可延長動物模型的壽命，但在臨床上，還沒有治療方法可以逆轉(zhuǎn)漸凍癥的發(fā)展。

利魯唑（Riluzole）和依達拉奉 (Edaravone)是目前僅有的兩種明確具有干預疾病進程能力的藥物。

利魯唑主要通過抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放發(fā)揮神經(jīng)保護作用，但僅在治療前6個月有效，而且也只能將生存期延長2~3個月。依達拉奉是一種自由基清除劑，通過減少氧化應激發(fā)揮作用，對早期發(fā)病和疾病快速進展的患者有益，但是否能夠延長生存期仍不清楚。

在沒有特效藥的困境下，漸凍癥患者只好通過其他手段來延緩身體各功能的衰竭。

比如，患者需要特別關注呼吸道和消化道的功能，并開展有效的康復活動，保護肌肉和關節(jié)的活動度以及活動能力，盡量維持身體活動現(xiàn)狀。

同時也要特別注意患者的心理健康，及時進行心理疏導。這些支持治療手段在提高患者的生活質(zhì)量方面發(fā)揮著重要作用，甚至可以延長患者的生存期。

正在路上的漸凍癥新療法

最近，隨著生物技術的不斷發(fā)展，細胞治療和基因治療正在給“漸凍人”們帶來希望。

細胞治療，又稱細胞移植治療，指的是將正常或者生物工程改造過的人體細胞移植到患者體內(nèi)，替代原有的受損細胞，或者通過分泌因子發(fā)揮生物功能，從而達到治療疾病的目的。

對漸凍癥患者來講，他們的大腦處在炎性環(huán)境中，而移植的干細胞則可以分泌各種神經(jīng)營養(yǎng)因子，為運動神經(jīng)元提供營養(yǎng)支持，減緩病變。

目前間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞的應用最為廣泛。如2017年在以色列開展了一項臨床試驗，研究人員通過肌肉和鞘內(nèi)聯(lián)合移植將間充質(zhì)干細胞移植到了漸凍癥患者體內(nèi)。

結果表明，14位受試者耐受良好，用力肺活量的惡化速度減緩，漸凍癥的功能評分下降減慢（圖3），治療后6個月病程進展至少改善了25％，顯示了細胞移植在治療漸凍癥時的巨大潛力。

圖3 間充質(zhì)干細胞移植對漸凍癥的治療效果

新興的基因療法也是一種非常有潛力的治療方式，主要的策略包括反義寡核苷酸（ASOs）、RNA干擾（RNAi）、基因編輯、腺相關病毒（AAV）介導的基因遞送等。

ASOs和RNAi都是通過靶向信使RNA介導其降解，進而降低靶基因的表達來發(fā)揮作用。這兩種策略主要針對家族性漸凍癥，這類漸凍癥具有明確的突變基因，如SOD1、C9ORF72等。原理上講，只要將突變的基因“消除”，漸凍人的癥狀就會有所緩解，甚至完全恢復。

根據(jù)最新成果來看，Biogen（渤?。┕鹃_發(fā)了針對SOD1的ASO藥物Tofersen，臨床I/II試驗表明，Tofersen 可降低腦脊液中SOD1蛋白的濃度（圖4）。

2021年10月17日，該公司公布了Tofersen的關鍵III期臨床試驗研究結果。結果顯示，雖然沒有達到研究主要終點，但在生物活性和臨床功能的多項次要和探索性指標中看到了有利于Tofersen的趨勢，并且較早開始治療的受試者獲得了更好的治療效果。

圖4 Tofersen可降低漸凍癥患者腦脊液中的SOD1蛋白

在利用RNAi策略治療漸凍癥方面，2020年7月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了一項通過鞘內(nèi)注射由AAV裝載的靶向SOD1的小RNA（rAAVRh10.mi-SOD1）來治療漸凍癥的報道，研究表明，注射后脊髓內(nèi)SOD1蛋白表達下降，其中1例患者的漸凍癥功能評分維持穩(wěn)定，未見惡化趨勢（圖5），這表明鞘內(nèi)注射小RNA可作為家族性漸凍癥的潛在治療手段。

圖5 rAAVRh10.mi-SOD1治療SOD1突變漸凍癥患者的結果

此外，基因編輯在治療漸凍癥的進程中也無法被忽視。其中基因剪刀CRISPR-Cas系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)賦予了人們精準編輯基因組的能力，它可以靶向特定的基因組序列，誘導DNA雙鏈的斷裂，進而破壞基因的表達。

2017年《科學進展》雜志發(fā)表了第一項針對漸凍癥的基因編輯研究，研究人員將靶向SOD1的CRISPR-Cas工具通過靜脈注射遞送至新生的漸凍癥模型小鼠，成功將SOD1蛋白水平降低了2.5倍。

經(jīng)治療的小鼠運動神經(jīng)元得到保存，運動功能得到改善，發(fā)病時間延遲37%，生存率提高25%（圖6）。

圖6 針對SOD1的基因編輯延遲了漸凍癥小鼠發(fā)病，并提高了生存率

除了上述幾種治療方式外，科學家們也嘗試著使用各種載體，如AAV或脂質(zhì)納米顆粒遞送神經(jīng)營養(yǎng)因子，為退化的神經(jīng)元提供營養(yǎng)支持。

雖然這些方法是非特異性的，不太可能治愈漸凍癥，但有可能延長漸凍癥患者的生存時間，因此具有一定的應用前景。

新技術助力漸凍人“說話”

除了關注漸凍癥患者的生存能力外，科學家們也十分關注他們的生活質(zhì)量，對于難以改善病癥的晚期漸凍人們，科學家們也正在努力提升他們與外界的交流溝通能力。

著名的物理學家霍金通過一款語音表達系統(tǒng)實現(xiàn)與他人的交流，該系統(tǒng)通過捕獲眼球和面部的肌肉運動來將霍金的想法翻譯成單詞。

如今，重度的漸凍癥患者又多了一個新選擇，今年3月22日發(fā)表在《自然通訊》上的文章報道了一種新技術——腦機接口（Brain Computer Interface, BCI），它可以讀取大腦信號，并通過機器上的字母選擇組合實現(xiàn)句子的完整表達[6]。

一位來自德國的36歲男性漸凍癥患者利用BCI成功表達了對兒子的愛。這讓我們看到，BCI正在幫助晚期完全封閉的漸凍人們重拾與外界溝通的能力。

圖7 患者通過BCI系統(tǒng)實現(xiàn)想法的即時表達

漸凍癥雖然可怕，但科學家們正在解救“漸凍人”們的路上。我們期待將來能有更加深入、詳盡的科學研究，能夠不斷完善漸凍癥的治療方案，早日解凍“漸凍人”們被凍住的人生。

編輯｜王婷婷

參考文獻：

1. Hardiman, O., et al., Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers, 2017. 3: p. 17071.

2. Petrou, P., et al., Safety and Clinical Effects of Mesenchymal Stem Cells Secreting Neurotrophic Factor Transplantation in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results of Phase 1/2 and 2a Clinical Trials. JAMA Neurol, 2016. 73(3): p. 337-44.

3. Miller, T., et al., Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med, 2020. 383(2): p. 109-119.

4. Mueller, C., et al., SOD1 Suppression with Adeno-Associated Virus and MicroRNA in Familial ALS. N Engl J Med, 2020. 383(2): p. 151-158.

5. Gaj, T., et al., In vivo genome editing improves motor function and extends survival in a mouse model of ALS. Sci Adv, 2017. 3(12): p. eaar3952.

6. Chaudhary, U., et al., Spelling interface using intracortical signals in a completely locked-in patient enabled via auditory neurofeedback training. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 1236.

（注：文中拉丁文名應為斜體）

出品：科普中國

作者：李玉歡（吉林大學）

標簽： 運動神經(jīng)元 科學家們 神經(jīng)營養(yǎng)因子