誰能想到——“去吃屎吧”——有一天真的不是在罵人,而是勸患者吃藥!
(資料圖)
近日,美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了生物制藥公司賽里斯治療(Seres Therapeutics)生產(chǎn)的口服糞便微生物區(qū)系產(chǎn)品Vowst上市,用于在曾接受過相應(yīng)抗生素治療的成年人中預(yù)防艱難梭菌感染(CDI)復(fù)發(fā)。據(jù)悉,Vowst是一種膠囊制劑,其中含有的活菌源自于合格人員捐贈的人類糞便,給藥方案為每天口服一次,連續(xù)服用三天。
艱難梭菌有多難纏?糞便怎么做成藥?安全性和未來前景如何?一起來看。
1
艱難梭菌太難纏了!
據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心報告,艱難梭菌每年在美國造成約50萬例感染,每年有15000至30000人死于CDI。
患者接受抗生素治療后,由于腸道微生物平衡被改變,可能導(dǎo)致艱難梭菌繁殖并釋放毒素,引起腹瀉、腹痛、發(fā)燒等癥狀,甚至出現(xiàn)器官衰竭和死亡。而曾經(jīng)患過CDI的患者,在痊愈后也容易再次感染,每6名感染患者中就有1人會在康復(fù)后兩到八周內(nèi)再次感染。
這些復(fù)發(fā)性感染可以繼續(xù)用抗生素治療,但這些藥物并不總是對侵襲性、抗生素耐藥的艱難梭菌菌株有效,且艱難梭菌會進(jìn)一步破壞微生物組,有時會使感染惡化。為了找到問題的根本原因——腸道微生物群失衡——醫(yī)生們越來越多地轉(zhuǎn)向所謂的糞便微生物群移植。
FDA此前一直將“糞便微生物群移植”視作為“研究性”治療,這些移植涉及通過結(jié)腸鏡檢查、灌腸或藥丸將經(jīng)過篩選的供體糞便轉(zhuǎn)移到患者的腸道中。然而,據(jù)《科學(xué)家》報道,糞便的來源和篩選存在挑戰(zhàn),這意味著移植并非隨處可用。
FDA對糞便微生物群產(chǎn)品的批準(zhǔn)一直謹(jǐn)小慎微,遲遲不肯輕易松口。換句話說,得不到FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品意味著該療法通常不在安全保險范圍內(nèi)。
2
糞便做成藥,安全嗎?
這款藥叫Vowst,經(jīng)過篩選的健康人的糞便樣本通過處理,去除廢物和病毒、寄生蟲等有害微生物,分離出有益細(xì)菌制成藥。
Vowst的給藥方案是每天口服一次膠囊,每次4粒,連續(xù)服用3天。FDA提醒,用于制造藥丸的糞便在制作前會仔細(xì)篩選病原體,但服用Vowst仍然有暴露于病原體和過敏的風(fēng)險。在臨床試驗中,Vowst最常見的副作用是腹脹、疲勞、便秘、寒戰(zhàn)和腹瀉。
Vowst的安全性在美國和加拿大分別開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中得到了驗證。參與者有復(fù)發(fā)性CDI,在抗菌治療后48至96小時,他們的癥狀得到控制。
在這兩項研究中,346名18歲及以上患有復(fù)發(fā)性CDI的人接受了所有預(yù)定劑量的Vowst。在其中一項針對90名Vowst接受者的分析中,與92名安慰劑接受者相比,Vowst接受者最常報告的副作用是腹脹、疲勞、便秘、發(fā)冷和腹瀉,發(fā)生頻率高于安慰劑接受者。
Vowst的有效性同樣得到驗證。在另一項研究中,89名參與者接受了Vowst,93名參與者接受了安慰劑。治療后8周,接受Vowst治療的參與者的CDI復(fù)發(fā)率低于接受安慰劑治療的參與者(12.4%比39.8%)。
3
Vowst的前輩Rebyota
Vowst并非是首個用于人體治療的“糞便藥品”。
2022年12月3日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個藥用級別的糞菌移植治療產(chǎn)品Rebyota,通過灌腸的方式直接給藥。
據(jù)報道,在一項后期臨床試驗中,與安慰劑相比,Rebyota單劑量治療在抗生素治療后8周內(nèi)將艱難梭菌的發(fā)作率降低了29.4%。FDA指出,考慮到治療的兩項臨床試驗,治療的成功率“Rebyota組(70.6%)明顯高于安慰劑組(57.5%)”。
“Rebyota的批準(zhǔn)是預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的進(jìn)步,”FDA生物制品評估和研究中心主任彼特·馬克斯博士說,“作為FDA批準(zhǔn)的第一個糞便微生物群產(chǎn)品,今天的行動代表了一個重要的里程碑,因為它提供了一個額外的批準(zhǔn)選擇來預(yù)防復(fù)發(fā)性CDI。”
Rebyota治療方法是從健康人類捐獻(xiàn)者的糞便中收集的腸道細(xì)菌,通過管道將液體治療劑注入患者的直腸,由此幫助恢復(fù)患者腸道微生物群落的平衡。相比于Vowst,Rebyota操作上具有侵入性,遠(yuǎn)沒有口服給藥方便。
彼特·馬克斯博士表示,“該批準(zhǔn)為患者和醫(yī)護(hù)人員提供了一種幫助預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的新思路”,“可以口服的糞便微生物群產(chǎn)品在推進(jìn)患者護(hù)理和為經(jīng)歷過這種可能危及生命的疾病的個人提供便利方面邁出了重要一步?!?/p>
4
共生菌藥物的想象空間
Rebyota和Vowst的成功當(dāng)然具有歷史意義,而真正讓學(xué)術(shù)界和業(yè)界都感到興奮的,是糞菌類產(chǎn)品在艱難梭菌感染這種單一疾病之外的想象空間。
要想說明這一點,我們首先要回到人體共生菌(commensial bacteria)這一概念。在人體各個器官,例如皮膚、生殖器、口腔、特別是腸道內(nèi)部,寄生著大量細(xì)菌。其種類可能多達(dá)1000種,數(shù)量更是可能高達(dá)100萬億個,超過了人體細(xì)胞的總數(shù)。
在傳統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中,共生菌群的作用往往是被忽略的。人們只關(guān)注到了少數(shù)場合下特定共生菌的具體作用。例如乳酸菌和雙歧桿菌能夠在腸道內(nèi)合成維生素B和維生素K,是人體上述維生素的重要來源之一;也例如多種共生菌的失調(diào)會引起疾病,包括上述艱難梭菌感染,也包括幽門螺桿菌和胃潰瘍的關(guān)系,等等。
但在過去20年間,人們越來越多地意識到,人體共生菌作為一個整體,在人體健康和疾病中的作用要更加重要和廣泛。在免疫系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤和心血管疾病中,我們都能看到人體共生菌發(fā)生了系統(tǒng)性的變化,起到了意想不到的正向或負(fù)向作用?;谶@些發(fā)現(xiàn),我們甚至可以把共生菌看成是維護(hù)人體活動至關(guān)重要的一個“外部”器官。
這里我們用兩個典型的案例來拆解一下人體共生菌和疾病之間的關(guān)系,以及這些關(guān)系如何指導(dǎo)臨床治療。
一個例子是共生菌和癌癥之間的關(guān)系,或者更具體的說,是共生菌和癌癥免疫療法的關(guān)系。癌癥免疫療法可以看成是癌癥治療領(lǐng)域半個世紀(jì)來最具革命性的進(jìn)展。其代表性藥物是靶向PD-1/PD-L1通路的藥物納武單抗(Nivolumab,“O藥”)和帕博麗珠單抗(Pembrolizumab,“K藥”),以及靶向CTLA通路的伊匹單抗(lpilimumab)等。相關(guān)概念的提出者也已經(jīng)獲得了2018年度的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。
這類藥物的作用機(jī)制大致可以如此粗略地理解:癌細(xì)胞作為一種人體內(nèi)部的異常細(xì)胞,想要成功繁殖復(fù)制,需要通過某些特定的信號為人體免疫系統(tǒng)“踩剎車”,從而逃逸免疫系統(tǒng)的識別和追殺。而如果設(shè)計藥物反其道而行之,破壞這些剎車的功能(例如CTLA4,以及PD-1/PD-L1),就有可能重新喚起免疫系統(tǒng)的活動,殺傷癌細(xì)胞。
從這個角度看,癌癥免疫藥物和共生菌實在是完全不相關(guān)的兩個生物醫(yī)學(xué)概念。但在2013年,兩個研究組發(fā)現(xiàn)在小鼠腫瘤模型中,多種常用腫瘤化療藥物的作用都依賴于共生菌的存在,在無菌小鼠體內(nèi)它們的作用被大大減弱了,這是人們首次意識到共生菌和癌癥的關(guān)系。到2015年,研究者們又在小鼠模型中發(fā)現(xiàn),腫瘤免疫藥物的作用同樣需要共生菌群的存在。到了2018年,研究者們更是進(jìn)一步在人體中進(jìn)行了確認(rèn):在黑色素瘤患者中,人體對癌癥免疫藥物的反應(yīng)程度也和共生菌群的特征有關(guān)。相反,使用抗生素會降低癌癥患者對癌癥免疫藥物的響應(yīng)。
在上述研究中,我們已經(jīng)知道,共生菌的一些特征,例如菌群的多樣性,以及某些特定共生菌(例如脆弱擬桿菌、雙歧桿菌、梭狀芽胞桿菌)的豐度,可能起到了關(guān)鍵作用。這些菌群的特征可能會影響人體免疫系統(tǒng)的活動,從而改變了癌癥患者對多種癌癥免疫藥物的響應(yīng)。但更細(xì)節(jié)的機(jī)制,比如到底是哪些細(xì)菌、通過什么方式、影響了哪些免疫細(xì)胞的什么功能,目前仍待進(jìn)一步的深入研究。
第二個例子則顯得更為驚世駭俗:人體共生菌和自閉癥之間的關(guān)系。自閉癥(autism spectrum disorder)主要表現(xiàn)為社交和人際關(guān)系障礙、語言表達(dá)困難、情緒控制障礙、刻板行為等,嚴(yán)重的自閉癥患者可能還會出現(xiàn)智力障礙。目前全球范圍內(nèi)自閉癥發(fā)病率約為1%,在美國等發(fā)達(dá)國家可能超過了2%。
但自閉癥一般被認(rèn)為是一種和大腦發(fā)育缺陷相關(guān)的疾病。又為什么會和共生菌產(chǎn)生關(guān)系呢?
2010年,醫(yī)生們首先確認(rèn),許多自閉癥兒童確實會出現(xiàn)腸道功能方面的問題,例如飲食習(xí)慣異常,消化不良等。到了2013年,研究者們首次在小鼠模型上證明了自閉癥和腸道共生菌之間的關(guān)系。研究者們發(fā)現(xiàn),如果母鼠在懷孕期間遭遇病毒感染或者免疫刺激,生下來的小鼠會出現(xiàn)自閉癥的典型特征,包括行為障礙和消化系統(tǒng)異常。而如果給這些小鼠腸道內(nèi)植入一種共生菌(脆弱擬桿菌),則上述異常都會得到緩解,特別是小鼠的焦慮行為、社交障礙、刻板行為都會得到改善。這是人們首次在自閉癥和共生菌之間建立因果關(guān)系。
在隨后的幾年中,人們比較了自閉癥患者和健康人的腸道共生菌群特征,確實發(fā)現(xiàn)兩者存在顯著的差別。而2019年人們又進(jìn)一步確認(rèn),如果把自閉癥患者的腸道共生菌群植入小鼠體內(nèi),小鼠會出現(xiàn)自閉癥的行為異常。甚至人們還發(fā)現(xiàn),只要老鼠媽媽的腸道菌群出現(xiàn)紊亂,就有可能讓小鼠患上自閉癥。
當(dāng)然必須強(qiáng)調(diào)的是,在具體機(jī)制層面,人們還并不十分清楚腸道菌群的紊亂到底是如何影響大腦發(fā)育、從而導(dǎo)致自閉癥的出現(xiàn)的。細(xì)菌分泌的代謝物質(zhì)可能直接影響大腦發(fā)育,細(xì)菌可能影響了免疫系統(tǒng)功能從而激發(fā)了大腦中的炎癥反應(yīng),都是可能的解釋。
實際上,也有研究者認(rèn)為腸道菌群本身并不導(dǎo)致自閉癥,相反,是自閉癥患者的飲食異常導(dǎo)致了腸道菌群的紊亂。但無論如何,腸道菌群和人類精神疾病存在千絲萬縷的聯(lián)系,這一點大概還是相當(dāng)可靠的,也已經(jīng)有不少小規(guī)模的臨床研究,直接測試糞菌移植是否可以改善自閉癥患者的病情。
公司生產(chǎn)的糞菌產(chǎn)品進(jìn)行移植,進(jìn)一步提高了這類治療方法的可控性。
在更長的時間線上,人們應(yīng)該會朝著更精準(zhǔn)的方向利用腸道菌群作為疾病治療手段。單一菌種的使用、單一化合物的使用,或者將細(xì)菌進(jìn)行遺傳改造作為藥物載體,可能都是充滿希望的方向。
(來源:“科學(xué)網(wǎng)”“藥事網(wǎng)”“量藥采醫(yī)”微信公眾號等)
出品:科普中央廚房
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