誰能想到——“去吃屎吧”——有一天真的不是在罵人，而是勸患者吃藥！

(資料圖)

近日，美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了生物制藥公司賽里斯治療（Seres Therapeutics）生產(chǎn)的口服糞便微生物區(qū)系產(chǎn)品Vowst上市，用于在曾接受過相應(yīng)抗生素治療的成年人中預(yù)防艱難梭菌感染（CDI）復(fù)發(fā)。據(jù)悉，Vowst是一種膠囊制劑，其中含有的活菌源自于合格人員捐贈的人類糞便，給藥方案為每天口服一次，連續(xù)服用三天。

艱難梭菌有多難纏？糞便怎么做成藥？安全性和未來前景如何？一起來看。

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艱難梭菌太難纏了！

據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心報告，艱難梭菌每年在美國造成約50萬例感染，每年有15000至30000人死于CDI。

患者接受抗生素治療后，由于腸道微生物平衡被改變，可能導(dǎo)致艱難梭菌繁殖并釋放毒素，引起腹瀉、腹痛、發(fā)燒等癥狀，甚至出現(xiàn)器官衰竭和死亡。而曾經(jīng)患過CDI的患者，在痊愈后也容易再次感染，每6名感染患者中就有1人會在康復(fù)后兩到八周內(nèi)再次感染。

這些復(fù)發(fā)性感染可以繼續(xù)用抗生素治療，但這些藥物并不總是對侵襲性、抗生素耐藥的艱難梭菌菌株有效，且艱難梭菌會進(jìn)一步破壞微生物組，有時會使感染惡化。為了找到問題的根本原因——腸道微生物群失衡——醫(yī)生們越來越多地轉(zhuǎn)向所謂的糞便微生物群移植。

FDA此前一直將“糞便微生物群移植”視作為“研究性”治療，這些移植涉及通過結(jié)腸鏡檢查、灌腸或藥丸將經(jīng)過篩選的供體糞便轉(zhuǎn)移到患者的腸道中。然而，據(jù)《科學(xué)家》報道，糞便的來源和篩選存在挑戰(zhàn)，這意味著移植并非隨處可用。

FDA對糞便微生物群產(chǎn)品的批準(zhǔn)一直謹(jǐn)小慎微，遲遲不肯輕易松口。換句話說，得不到FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品意味著該療法通常不在安全保險范圍內(nèi)。

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糞便做成藥，安全嗎？

這款藥叫Vowst，經(jīng)過篩選的健康人的糞便樣本通過處理，去除廢物和病毒、寄生蟲等有害微生物，分離出有益細(xì)菌制成藥。

Vowst的給藥方案是每天口服一次膠囊，每次4粒，連續(xù)服用3天。FDA提醒，用于制造藥丸的糞便在制作前會仔細(xì)篩選病原體，但服用Vowst仍然有暴露于病原體和過敏的風(fēng)險。在臨床試驗中，Vowst最常見的副作用是腹脹、疲勞、便秘、寒戰(zhàn)和腹瀉。

Vowst的安全性在美國和加拿大分別開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中得到了驗證。參與者有復(fù)發(fā)性CDI，在抗菌治療后48至96小時，他們的癥狀得到控制。

在這兩項研究中，346名18歲及以上患有復(fù)發(fā)性CDI的人接受了所有預(yù)定劑量的Vowst。在其中一項針對90名Vowst接受者的分析中，與92名安慰劑接受者相比，Vowst接受者最常報告的副作用是腹脹、疲勞、便秘、發(fā)冷和腹瀉，發(fā)生頻率高于安慰劑接受者。

Vowst的有效性同樣得到驗證。在另一項研究中，89名參與者接受了Vowst，93名參與者接受了安慰劑。治療后8周，接受Vowst治療的參與者的CDI復(fù)發(fā)率低于接受安慰劑治療的參與者（12.4%比39.8%）。

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Vowst的前輩Rebyota

Vowst并非是首個用于人體治療的“糞便藥品”。

2022年12月3日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個藥用級別的糞菌移植治療產(chǎn)品Rebyota，通過灌腸的方式直接給藥。

據(jù)報道，在一項后期臨床試驗中，與安慰劑相比，Rebyota單劑量治療在抗生素治療后8周內(nèi)將艱難梭菌的發(fā)作率降低了29.4%。FDA指出，考慮到治療的兩項臨床試驗，治療的成功率“Rebyota組（70.6%）明顯高于安慰劑組（57.5%）”。

“Rebyota的批準(zhǔn)是預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的進(jìn)步，”FDA生物制品評估和研究中心主任彼特·馬克斯博士說，“作為FDA批準(zhǔn)的第一個糞便微生物群產(chǎn)品，今天的行動代表了一個重要的里程碑，因為它提供了一個額外的批準(zhǔn)選擇來預(yù)防復(fù)發(fā)性CDI。”

Rebyota治療方法是從健康人類捐獻(xiàn)者的糞便中收集的腸道細(xì)菌，通過管道將液體治療劑注入患者的直腸，由此幫助恢復(fù)患者腸道微生物群落的平衡。相比于Vowst，Rebyota操作上具有侵入性，遠(yuǎn)沒有口服給藥方便。

彼特·馬克斯博士表示，“該批準(zhǔn)為患者和醫(yī)護(hù)人員提供了一種幫助預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的新思路”，“可以口服的糞便微生物群產(chǎn)品在推進(jìn)患者護(hù)理和為經(jīng)歷過這種可能危及生命的疾病的個人提供便利方面邁出了重要一步?！?/p>

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共生菌藥物的想象空間

Rebyota和Vowst的成功當(dāng)然具有歷史意義，而真正讓學(xué)術(shù)界和業(yè)界都感到興奮的，是糞菌類產(chǎn)品在艱難梭菌感染這種單一疾病之外的想象空間。

要想說明這一點，我們首先要回到人體共生菌（commensial bacteria）這一概念。在人體各個器官，例如皮膚、生殖器、口腔、特別是腸道內(nèi)部，寄生著大量細(xì)菌。其種類可能多達(dá)1000種，數(shù)量更是可能高達(dá)100萬億個，超過了人體細(xì)胞的總數(shù)。

在傳統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中，共生菌群的作用往往是被忽略的。人們只關(guān)注到了少數(shù)場合下特定共生菌的具體作用。例如乳酸菌和雙歧桿菌能夠在腸道內(nèi)合成維生素B和維生素K，是人體上述維生素的重要來源之一；也例如多種共生菌的失調(diào)會引起疾病，包括上述艱難梭菌感染，也包括幽門螺桿菌和胃潰瘍的關(guān)系，等等。

但在過去20年間，人們越來越多地意識到，人體共生菌作為一個整體，在人體健康和疾病中的作用要更加重要和廣泛。在免疫系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤和心血管疾病中，我們都能看到人體共生菌發(fā)生了系統(tǒng)性的變化，起到了意想不到的正向或負(fù)向作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，我們甚至可以把共生菌看成是維護(hù)人體活動至關(guān)重要的一個“外部”器官。

這里我們用兩個典型的案例來拆解一下人體共生菌和疾病之間的關(guān)系，以及這些關(guān)系如何指導(dǎo)臨床治療。

一個例子是共生菌和癌癥之間的關(guān)系，或者更具體的說，是共生菌和癌癥免疫療法的關(guān)系。癌癥免疫療法可以看成是癌癥治療領(lǐng)域半個世紀(jì)來最具革命性的進(jìn)展。其代表性藥物是靶向PD-1/PD-L1通路的藥物納武單抗（Nivolumab，“O藥”）和帕博麗珠單抗（Pembrolizumab，“K藥”），以及靶向CTLA通路的伊匹單抗（lpilimumab）等。相關(guān)概念的提出者也已經(jīng)獲得了2018年度的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。

這類藥物的作用機(jī)制大致可以如此粗略地理解：癌細(xì)胞作為一種人體內(nèi)部的異常細(xì)胞，想要成功繁殖復(fù)制，需要通過某些特定的信號為人體免疫系統(tǒng)“踩剎車”，從而逃逸免疫系統(tǒng)的識別和追殺。而如果設(shè)計藥物反其道而行之，破壞這些剎車的功能（例如CTLA4，以及PD-1/PD-L1），就有可能重新喚起免疫系統(tǒng)的活動，殺傷癌細(xì)胞。

從這個角度看，癌癥免疫藥物和共生菌實在是完全不相關(guān)的兩個生物醫(yī)學(xué)概念。但在2013年，兩個研究組發(fā)現(xiàn)在小鼠腫瘤模型中，多種常用腫瘤化療藥物的作用都依賴于共生菌的存在，在無菌小鼠體內(nèi)它們的作用被大大減弱了，這是人們首次意識到共生菌和癌癥的關(guān)系。到2015年，研究者們又在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，腫瘤免疫藥物的作用同樣需要共生菌群的存在。到了2018年，研究者們更是進(jìn)一步在人體中進(jìn)行了確認(rèn)：在黑色素瘤患者中，人體對癌癥免疫藥物的反應(yīng)程度也和共生菌群的特征有關(guān)。相反，使用抗生素會降低癌癥患者對癌癥免疫藥物的響應(yīng)。

在上述研究中，我們已經(jīng)知道，共生菌的一些特征，例如菌群的多樣性，以及某些特定共生菌（例如脆弱擬桿菌、雙歧桿菌、梭狀芽胞桿菌）的豐度，可能起到了關(guān)鍵作用。這些菌群的特征可能會影響人體免疫系統(tǒng)的活動，從而改變了癌癥患者對多種癌癥免疫藥物的響應(yīng)。但更細(xì)節(jié)的機(jī)制，比如到底是哪些細(xì)菌、通過什么方式、影響了哪些免疫細(xì)胞的什么功能，目前仍待進(jìn)一步的深入研究。

第二個例子則顯得更為驚世駭俗：人體共生菌和自閉癥之間的關(guān)系。自閉癥（autism spectrum disorder）主要表現(xiàn)為社交和人際關(guān)系障礙、語言表達(dá)困難、情緒控制障礙、刻板行為等，嚴(yán)重的自閉癥患者可能還會出現(xiàn)智力障礙。目前全球范圍內(nèi)自閉癥發(fā)病率約為1%，在美國等發(fā)達(dá)國家可能超過了2%。

但自閉癥一般被認(rèn)為是一種和大腦發(fā)育缺陷相關(guān)的疾病。又為什么會和共生菌產(chǎn)生關(guān)系呢？

2010年，醫(yī)生們首先確認(rèn)，許多自閉癥兒童確實會出現(xiàn)腸道功能方面的問題，例如飲食習(xí)慣異常，消化不良等。到了2013年，研究者們首次在小鼠模型上證明了自閉癥和腸道共生菌之間的關(guān)系。研究者們發(fā)現(xiàn)，如果母鼠在懷孕期間遭遇病毒感染或者免疫刺激，生下來的小鼠會出現(xiàn)自閉癥的典型特征，包括行為障礙和消化系統(tǒng)異常。而如果給這些小鼠腸道內(nèi)植入一種共生菌（脆弱擬桿菌），則上述異常都會得到緩解，特別是小鼠的焦慮行為、社交障礙、刻板行為都會得到改善。這是人們首次在自閉癥和共生菌之間建立因果關(guān)系。

在隨后的幾年中，人們比較了自閉癥患者和健康人的腸道共生菌群特征，確實發(fā)現(xiàn)兩者存在顯著的差別。而2019年人們又進(jìn)一步確認(rèn)，如果把自閉癥患者的腸道共生菌群植入小鼠體內(nèi)，小鼠會出現(xiàn)自閉癥的行為異常。甚至人們還發(fā)現(xiàn)，只要老鼠媽媽的腸道菌群出現(xiàn)紊亂，就有可能讓小鼠患上自閉癥。

當(dāng)然必須強(qiáng)調(diào)的是，在具體機(jī)制層面，人們還并不十分清楚腸道菌群的紊亂到底是如何影響大腦發(fā)育、從而導(dǎo)致自閉癥的出現(xiàn)的。細(xì)菌分泌的代謝物質(zhì)可能直接影響大腦發(fā)育，細(xì)菌可能影響了免疫系統(tǒng)功能從而激發(fā)了大腦中的炎癥反應(yīng)，都是可能的解釋。

實際上，也有研究者認(rèn)為腸道菌群本身并不導(dǎo)致自閉癥，相反，是自閉癥患者的飲食異常導(dǎo)致了腸道菌群的紊亂。但無論如何，腸道菌群和人類精神疾病存在千絲萬縷的聯(lián)系，這一點大概還是相當(dāng)可靠的，也已經(jīng)有不少小規(guī)模的臨床研究，直接測試糞菌移植是否可以改善自閉癥患者的病情。

公司生產(chǎn)的糞菌產(chǎn)品進(jìn)行移植，進(jìn)一步提高了這類治療方法的可控性。

在更長的時間線上，人們應(yīng)該會朝著更精準(zhǔn)的方向利用腸道菌群作為疾病治療手段。單一菌種的使用、單一化合物的使用，或者將細(xì)菌進(jìn)行遺傳改造作為藥物載體，可能都是充滿希望的方向。

（來源：“科學(xué)網(wǎng)”“藥事網(wǎng)”“量藥采醫(yī)”微信公眾號等）

出品：科普中央廚房

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